El edificio se asentó cerca de la estación Buenavista del ferrocarril. En aquel rumbo, todavía conocido por la gente como el Chopo, debido a que antiguamente había sido territorio de los ranchos El Chopo, San Rafael, El Cebollón, San Cosme y la Horca, se levantó el edificio al que pronto se le identificó como "el palacio de cristal".
Luego de consumarse la autonomía universitaria, en 1929, el edificio pasó a integrar el patrimonio de la UNAM.
El rector de la UNAM, doctor Guillermo Soberón, inauguró el Museo Universitario del Chopo el 25 de noviembre de 1975, con las exposiciones De recientes órbitas celestes, una mirada al universo y Museo de sitio.
La más reciente transformación del espacio expositivo del museo tuvo lugar en 2006 con el arranque de la obra de preservación del inmueble histórico así como la construcción, en su interior, de otro edificio para ampliar los espacios expositivos, ofrecer un foro y un cinematógrafo completamente renovados, un centro de documentación y mediateca, así como una tienda y una cafetería.
El Chopo ha sido catapulta de talento artístico: aquí se han presentado los creadores visuales y escénicos, músicos y escritores más propositivos, quienes, con el paso del tiempo, marcan el pulso del horizonte cultural.
Sus actividades tienen un carácter transdisciplinario y heterodoxo pues ha extendido sus actividades a las artes visuales, el performance, la música, el arte sonoro, el arte electrónico, el video-arte y otras manifestaciones que conjugan elementos de varias expresiones artísticas.