La primera vez que Manuel "El Loco" Valdés contrajo matrimonio iba a cumplir 18 años (era 1948), aunque nunca se divorció de Yolanda Peña, sí se separaron porque ella no soportó que fuera mujeriego. Procrearon cinco hijos - Manuel, Jorge, Fernando, Alejandro y Norma - y decidieron llevar una buena relación por ellos, hasta que ella falleció.
Su efímera relación con Rosa María Bojalil Garza , en 1964, fue tormentosa y el comediante confesó que le caía muy mal. Ella era bailarina en un espectáculo que los mantuvo en gira, ella tenía 16 años cuando se relacionó con el Loco Valdés por una sola una noche y de la cual nació Marcos Valdés . La mamá de Rosa María, la cantante Eva Garza, lo amenazó con pistola en mano, pero cuando le explicó que ella se metió en su camerino, desistió de su amenaza.
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Con Arcelia Larrañaga tuvo una relación de más de cinco décadas. Ella murió el 3 de marzo de 2018 víctima de un paro cardiorrespiratorio, consecuencia de la demencia senil que padecía desde hace algunos años, los cuales "El Loco" Valdés se dedicó a cuidarla. Francisco, Arcelia, Pedro y Michelle fueron sus hijos.
Una mujer llamada Raquel Vásquez, es la madre de otro de los hijos del Loco, llamado Oscar; lo particular de este caso es que su compadre y amigo Sergio Corona también tiene una hija con ella.
Con Verónica Castro el comediante califica su relación como una etapa muy bonita, donde sí hubo amor. Se conocieron en 1973 en la obra Don Juan Tenorio, sus atenciones y caballerosidad la conquistaron, un año después nació su hijo Cristian Castro.
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Doña Socorro, mamá de Vero, fue una de las causas de su separación porque no estaba de acuerdo que su hija anduviera con un hombre casado y con hijos. Él a la distancia no se arrepintió de haberla dejado porque ella creció.
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