¿En qué consiste la fase 3 de los ensayos clínicos y por qué es tan crucial?
Expertos explican por qué pese a la urgencia con que se necesita una vacuna para frenar la pandemia de Covid-19, la fase 3 de los ensayos clínicos es fundamental y hay que esperar por sus resultados
Algunas veces es mejor empezar por el final.
Así es que comenzaré con lo último que me dijo el doctor Ian Jones, profesor de Virología de la Universidad de Reading (Inglaterra), cuando al final de una entrevista le pregunté si había algo que quisiera agregar.
"Lo único que añadiría es que no soy dado a los sensacionalismos. Quiero dejar claro que de lo que he hablado es de un riesgo teórico, muy pequeño, pero del cual tenemos que ser conscientes".
Después de que el gobierno ruso informara de la aprobación de la primera vacuna contra Covid-19, el sitio de información científica Science Media Centre publicó las reacciones de algunos expertos.
Uno de los planteamientos era del profesor Jones y una de sus reflexiones fue: "Una vacuna inefectiva es peor que ninguna".
A muchos especialistas en diferentes partes del mundo les preocupa que la vacuna aprobada en Rusia no hubiera sido probada en miles de personas para determinar su eficacia y seguridad, un proceso que ocurre en los ensayos clínicos de la llamada fase 3 del desarrollo de una vacuna.
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Las autoridades de Moscú informaron que había sido probada en dos grupos formados por 38 voluntarios cada uno y que había "demostrado ser altamente efectiva y segura".
Si bien muchos expertos coinciden en que urge una vacuna contra Covid-19, una enfermedad que hasta este viernes ya había dejado más de 793.000 muertes confirmadas, también aclaran que es crucial que sea ensayada en la fase 3 antes de su distribución en la población.
"De esa manera se obtiene más información sobre la seguridad de la vacuna al tiempo que conseguimos más datos sobre su capacidad real para proteger contra la enfermedad", dijo Jones desde Reino Unido.
Le preguntamos si hay riesgos si no se cumple con esa fase.
Una visión limitada
"Los riesgos son que la vacuna pudiera salir cuando no tienes una perspectiva completa de cómo se desempeñará en un grupo grande de personas", señaló el experto.
"Por ejemplo, la vacuna rusa. Personalmente no creo que haya un problema de seguridad porque es muy similar a lo que se ha usado en otras partes".
El profesor se refiere a que hay suficiente información y antecedentes sobre las vacunas recombinantes basadas en adenovirus y eso permite "asumir que la vacuna en sí misma será segura en las dosis habituales".
"Pero hasta que no la pruebes en un grupo grande de personas realmente no sabes si va a generar una respuesta inmune lo suficientemente buena para proteger contra la enfermedad y, si no protege contra la enfermedad, se corre el riesgo de darle una falsa esperanza a la gente y de que continúe la circulación del virus".
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Y el profesor señala como otro riesgo que se propague entre personas inmunizadas, lo que explica señalando que en los ensayos clínicos hay dos tipos de resultados.
"El primero es que la vacuna produce en los individuos anticuerpos que detienen completamente la entrada del virus en esas personas. El virus intenta infectar pero simplemente no puede por la respuesta que ha generado la vacuna. Ese es el resultado ideal", señala.
La segunda posibilidad, explica el especialista, es que el virus consiga infectar, pero gracias a la vacuna causa una manifestación mucho menos severa de la enfermedad. En ese caso, el virus seguirá circulando en la población porque no se le está impidiendo que infecte, sino que se le está reduciendo su capacidad de provocar los síntomas y las consecuencias más graves de la infección.
"Y si continúa circulando, siempre tienes la posibilidad, por pequeña que sea, de que el virus pueda empeorar con el tiempo", indicó.
Circulación
De acuerdo con Jones, "si la vacuna protege contra la enfermedad, debemos ser optimistas de que alejará la amenaza que representa la actual pandemia".
Los grupos de riesgo alto podrán ser vacunados y "entonces, ojalá, la tasa de letalidad asociada con la infección se reduciría a niveles normales".
"No es el resultado ideal, pero es aceptable", añadió.
"Sin embargo, una vacuna inefectiva que no produce suficientes anticuerpos para proteger contra la enfermedad y ciertamente no los suficientes para proteger contra la infección, le daría a la gente una sensación falsa de esperanza, seguirá dejando circular el virus y no necesariamente protegería a los individuos en los grupos de riesgo: personas de la tercera edad y personas con problemas de salud subyacentes", agrega.
Y es por eso que considera que una vacuna que no sea realmente eficaz es peor que no tener una vacuna.
"En el caso de que no haya una vacuna, puedes continuar con todas las medidas que se están implementando en todo el mundo, como el distanciamiento social, entre otras. Vas a seguir siendo consciente de que hay una situación de peligro alrededor pero el haber tenido una vacuna, que entonces no funciona, te da un nivel de seguridad falso que, de hecho, no va a ayudar. Empeoraría las cosas".
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Jones ya lo había escrito en su planteamiento publicado en Science Media Centre:
"El mayor riesgo, sin embargo, es que la inmunidad generada no sea suficiente para brindar protección, lo que lleva a la propagación continua del virus incluso entre individuos inmunizados. Y aunque es solo una posibilidad, una protección menos que completa podría proporcionar una presión de selección que lleve al virus a evadir el anticuerpo que hay, creando cepas que luego evaden todas las respuestas de la vacuna. En ese sentido, una vacuna inefectiva es peor que ninguna. Por lo tanto, el seguimiento cuidadoso del virus deberá acompañar a cualquier lanzamiento anticipado".
¿Qué sucede en la fase 3?
La fase 3 es la etapa en la que los investigadores buscan ver la eficacia de la vacuna y confirmar su seguridad.
"En otras palabras, se busca la reducción real de los casos de la enfermedad en el número de personas que fueron vacunadas comparado con el mismo número de sujetos que no recibieron la vacuna", explicó Jones.
Las etapas previas, las fases 1 y 2, también tienen que ver con el desempeño y la seguridad del producto, "pero es sólo la fase 3 de los ensayos clínicos la que realmente te dice que la vacuna es capaz de prevenir que ocurra la infección".
De acuerdo con el doctor Fernando Rodríguez, catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en ninguna de las fases iniciales los sujetos de investigación son expuestos directamente a la posible infección.
"Con lo cual una cosa es demostrar que se producen anticuerpos y otra cosa es demostrar que la vacuna realmente protege contra la infección. Esto no se sabe en las primeras fases de la investigación, ni en la 1 ni en la 2. Para saber esto específicamente hace falta la fase 3", le indicó el doctor a BBC Mundo.
Más gente, mejor
Esa fase se caracteriza porque participan miles de personas: "Entre más grande el número, mejor", dijo Jones.
"Algunas veces se presenta el problema de que si la enfermedad no está circulando, encontrar el número de personas que podría entrar en contacto con el virus puede llegar a ser una limitación. Pero, en el caso de Covid-19, esa no es la situación, el virus está circulando muy activamente en algunas partes del mundo y los ensayos de fase 3 se pueden organizar en esos lugares geográficos".
Cientos de científicos y compañías farmacéuticas en varios países están trabajando contrarreloj y a toda máquina para desarrollar una vacuna.
Hay siete grupos de investigación que entraron en los ensayos de fase 3. Dos de ellos, las farmacéuticas Moderna y Pfizer, han dicho que contemplan estudiarlas con 30.000 personas, cada uno.
Moderna se concentraría en voluntarios en Estados Unidos, uno de los países más afectados por la enfermedad, mientras que Pfizer anunció que también realizaría sus ensayos tanto en ese país como en Alemania, Argentina y Brasil, otro país duramente golpeado por el coronavirus.
La vacuna experimental de la Universidad de Oxford ya está en la fase final y busca analizar a miles de personas en países como Brasil, Sudáfrica y Reino Unido.
Las autoridades que lideran el desarrollo de la vacuna rusa anunciaron el jueves que iniciarán, la próxima semana, pruebas clínicas con 40.000 personas, no sólo en Rusia sino en otros países.
En la fase 3, indicó Jones, los participantes en el estudio se dividen en dos grupos grandes: uno de control y uno de prueba.
Ese grupo recibirá una o dos dosis de la vacuna y "un mes, dos, tres meses después", esas mismas personas serán analizadas clínicamente "para saber si se encontraron con el virus o si sufrieron la enfermedad".
Efectos adversos
Lo que se busca es determinar si la población vacunada quedó protegida y no contrajo Covid-19 y si se presentaron efectos adversos graves poco comunes.
Y es que en ese aspecto, las fases 1 y 2, por tratarse de grupos pequeños, presentan limitaciones.
"Una reacción (adversa infrecuente importante) que se dé solo en 1 de cada 10 mil personas es muy poco probable que se observe en unos pocos cientos de personas", indicó Rodríguez.
Ese es otro riesgo que se puede detectar en la fase 3.
"Intuimos que una vacuna debe ser eficaz a partir de los anticuerpos que hemos demostrado que se formaron en fase 2 pero realmente no estamos seguros de que sea eficaz y tampoco tenemos información completa de la seguridad de la vacuna porque está probada sólo en unos cientos de sujetos. Es perfectamente posible, no muy probable, que la vacuna no proteja de la infección y encima tenga efectos adversos infrecuentes pero importantes", señaló el profesor desde España.
Rodríguez también explicó un fenómeno paradójico llamado amplificación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés).
"Es un fenómeno inmunológico mal conocido, pero se sabe que en algunos sujetos, después de ser vacunados, se generan reacciones inmunológicas anormales que lo que hacen es aumentar el riesgo de infección".
Insiste en que no se sabe mucho por qué sucede y que se está investigando y añade: "Esta es una de las razones por las cuales también es muy importante hacer ensayos en fase 3. Pero también es cierto que no es un fenómeno muy frecuente".
Constante monitoreo
El doctor Paul Offit, director del Centro de Educación sobre Vacunas del Hospital de Niños de Filadelfia y cocreador de una vacuna del rotavirus, le dijo a BBC Mundo a finales de julio que tomando en cuenta el escenario de que se hagan los ensayos clínicos en 30.000 personas, la vacuna se le suministraría a unas 20.000 y a las otras 10.000 se les daría un placebo.
Con lo que arrojen las pruebas de las 20 mil personas, aseguró el experto en inmunología, se podría garantizar que la vacuna potencialmente no tendría ningún efecto secundario grave poco común y ese sería un paso fundamental para decidir si se aprueba.
"Pero 20 mil personas no son 20 millones de personas. Creo que cuando vacunas a decenas de millones o cientos de millones de personas, puedes descubrir efectos adversos graves que desconocías".
Por eso es crucial que haya sistemas y mecanismos en funcionamiento para que se pueda detectar cualquier problema y reaccionar rápidamente.
"No quieres sacrificar seguridad por velocidad y no lo haremos si probamos (la vacuna) en, al menos, 20.000 personas antes de aprobarla", indicó.
De esa manera, el riesgo se puede mitigar hasta cierto punto.
Entre porcentajes
De acuerdo con Rodríguez, en general, las primeras vacunas que se hacen para atacar una enfermedad no son 100% eficaces.
"Sabemos que la vacunación de la gripe que se administra todos los años a la gente mayor o con enfermedades crónicas tienen una eficacia del 50% al 60%, es decir, que reduce a la mitad o un 40% el riesgo de infección", señaló.
Lo mismo sucede con otras vacunas, según el investigador.
"La cuestión es: si una vacuna que no sea perfecta -y con toda probabilidad las vacunas que se comercialicen frente al coronavirus al principio no sean 100% eficaces- si una vacuna que no sea 100% eficaz puede ser útil y la respuesta es que siempre que tenga cierto grado de eficacia por encima del 50% y que además sean muy seguras ayudarán a controlar la expansión de la pandemia", indicó el doctor.
"Si además de reducir la infección, disminuye la gravedad de la infección, mucho mejor", añadió.
En estas circunstancias, con más de 22 millones de infectados en el mundo, ese ya sería un logro.
De hecho, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) dijo en junio que esperaba que una vacuna contra covid-19 "previniera la enfermedad o disminuyera su gravedad en al menos 50% de las personas vacunadas" y resaltó la importancia de que el tamaño de los ensayos clínicos fuesen "lo suficientemente grandes para demostrar la seguridad y eficacia de una vacuna".
Natalie Dean, bioestadística y experta en enfermedades infecciosas de la Universidad de Florida, señaló en The New YorkTimes que la OMS dice que una vacuna debe tener al menos un 50% de efectividad, promediado a través de los diferentes grupos de edades.
"Este punto de referencia es crucial porque una vacuna débil podría ser peor que ninguna vacuna. No queremos que las personas que están ligeramente protegidas se comporten como si fueran invulnerables, lo que podría exacerbar la transmisión".
Su reflexión la escribió el 3 de agosto, en un artículo en el que advertía sobre la importancia de no apresurarse en el proceso de aprobar las vacunas que se están desarrollando.
Su texto lo tituló: I'd Need Evidence Before I'd Get a Covid-19 Vaccine. It Doesn't Exist Yet (Necesitaría evidencia antes de recibir una vacuna de Covid-19. No existe todavía).
La primera línea es: "Los científicos deben mostrarnos los datos. Y eso es exactamente en lo que están trabajando".
Y la fase 3 será crucial en eso.
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